SVI GOVORE O NOVIM TABLETAMA PROTIV RAKA! Pokazale neočekivane rezultate! Kada će biti dostupne?

Vest da su američki naučnici razvili tablete koje su u pretkliničkim ispitivanjima pokazale značajne rezultate u lečenju brojnih vrsta zloćudnih tumora poslednjih je dana obišla svet.

O njoj govore i pišu stručnjaci i naučni novinari svih medija.

Ubila sve testirane čvrste tumore

Prema radu objavljenom u Cell Chemical Biology, jednom od najboljih časopisa u tom području, naučnici s ugledne kalifornijske institucije za istraživanje raka - City of Hope, pokazali su u pretkliničkoj studiji kako novi lek za rak ubija stanice svih testiranih čvrstih tumora, ostavljajući pritom zdrave stanice neoštećenima.

Cilja samo karcinogene, a ne zdrave stanice

Lek cilja karcinogenu verziju proteina PCNA koji se ranije smatrao "nedostupnim za lekove" jer je normalna varijanta proteina važna za umnažanje zdravih stanica.

Trenutno se testira na malom broju pacijenata u prvoj fazi kliničkog ispitivanja.

Ciljanje nedostupnog

Lek je nazvan AOH1996 po djevojčici Anni Oliviji Healey, koja je rođena 1996. godine, a umrla je od neuroblastoma sa samo devet godina.

Profesorica Linda Malkas, znanstvenica na Odjelu za molekularnu dijagnostiku i eksperimentalnu terapiju na City of Hopeu, radila je na njegovom razvoju dvadeset godina.

AOH1996 cilja karcinogeni oblik proteina koji se naziva proliferirajući nuklearni antigen stanica (PCNA). PCNA učestvuje u sintezi i popravku DNA, no njegov karcinogeni oblik (caPCNA) može pomoći rast stanica raka, što ga čini zanimljivim ciljem u borbi protiv raka.

- Podaci ukazuju da je PCNA jedinstveno promijenjen u stanicama raka, a ova činjenica omogućila nam je dizajniranje leka koji cilja samo oblik PCNA u stanicama raka - caPCNA. Naša tableta je poput snežne oluje koja zatvara ključni  terminal aerodroma, zaustavljajući letove samo onih aviona koji nose stanice raka - rekla je Malkas, glavna autorka nove studije.

Zašto je PCNA važan i kako djeluje lek?

Kako funkcionira novi lek?

Protein PCNA umnaža DNA kada od jedne stanice nastaju dve, a također učestvuje u popravljanju oštećenja DNA.

Tri proteina PCNA združe se i poput prstena okruže molekulu DNA. Vanjski dio tog prstena ima vezna mjesta za druge proteine, takođe uključene u replikaciju i popravak DNA.

Za novo istraživanje posebno je važan temeljni sukob u životu stanice s kojim je PCNA povezan. Naime, DNA se neprestano prepisuje u RNA koja se potom prevodi u proteine ili koristi za druge svrhe, a u tome učestvuje velik broj proteina i procesa.

S druge strane u stanicama se stalno odvija replikacija DNA potrebna za diobu stanica. To je potpuno drugačiji proces, koji takođe uključuje veliki broj proteina koji se spuštaju niz molekulu DNA.

Ova dva mehanizma povezana s DNA povremeno se nađu u koliziji, što se naziva translacijsko-replikacijskom kolizijom.

Janoš Terzić, šef laboratorija za istraživanje raka na splitskom Medicinskom fakultetu, kaže da je protein PCNA postao meta novog leka zato što ima važnu ulogu u razrešavanju te kolizije.

- Pri koliziji PCNA izbaci mašineriju koja sintetizira mRNA, odnosno RNA polimerazu II, koja se sastoji od više proteina, a najveći je RPB1. Prilikom izbacivanja RNA polimeraze II, PCNA kontaktira RPB1 i nakon toga nastavi s replikacijom DNA. Čini se da se nakon toga nastavlja i sinteza mRNA, no ne zna se točno kako. Novi lek, koji se veže za karcinogeni PCNA odnosno caPCNA, trajno poveže caPCNA i RPB1, zbog čega caPCNA ne može nastaviti dalje učestvovati u replikaciji DNA niti se može nastaviti sinteza mRNA pa na tom mestu DNA puca i nastaju druga oštećenja DNA, što je pogubno za zloćudnu stanicu. Lijek ne djeluje na normalni PCNA pa tako ni na normalne stanice jer je dizajniran tako da može vezati samo varijantu caPCNA", objasnio je Terzić.

Lek se pokazao uspešnim na stanicama i životinjama

Naučnici su testirali AOH1996 na više od 70 linija stanica raka i nekoliko normalnih kontrolnih stanica i utvrdili da selektivno ubija stanice raka narušavanjem njihovog normalnog reproduktivnog staničnog ciklusa. AOH1996 je bio učinkovit na stanicama uzgojenim u laboratoriju iz različitih tipova raka, uključujući rak dojke, prostate, mozga, jajnika i pluća.

Ciljanje kolizije

Istraživanje je pokazalo da AOH1996 cilja ranije navedenu koliziju između transkripcije i replikacije.

- Niko dosad nije ciljao PCNA kao terapeutski cilj jer se smatralo da je 'nedodirljiv za lekove', no City of Hope očito je uspio razviti istraživački lek za izazovan proteinski cilj - rekao je dr. Long Gu, koautor studije i docent na City of Hopeu.

- Otkrili smo da je PCNA jedan od potencijalnih uzroka povećanja broja pogrešaka u replikaciji nukleinskih kiselina u stanicama raka. Sada kada znamo problematično područje i možemo ga inhibirati, istražit ćemo stvar dublje kako bismo razumeli proces i razvili personalizovane, ciljane lekove za rak - dodao je.

Đikić: Rezultati obećavaju

Poznati hrvatski istraživač raka Ivan Đikić, direktor Instituta za biohemiju Univerziteta Goethe u Frankfurtu, kaže da rezultati dosadašnjih studija obećavaju jer se već duži niz godina traži inhibitor proteina PCNA koji je odgovoran za ubrzano deljenje tumorskih stanica.

- Taj novi kemijski sastojak ili inhibitor blokira dijeljenje tumorskih stanica i dovodi do njihove programirane smrti, dok istovremeno nema toliko snažan učinak na normalne stanice - kaže Đikić.

Pospešuje lečenje drugim lekovima

Istraživanja istog tima također su pokazala da novi lek povećava osetljivost stanica raka na cisplatin, široko korišteni kemoterapijski lijek. Hemijski agensi poput cisplatina oštećuju DNA ili kromosome, što ukazuje da bi AOH1996 mogao biti vrlo učinkovit u kombinaciji s drugim terapijama i važan za razvoj novih hemioterapijskih sredstava.

Lečenje značajno smanjilo tumore i povećalo preživljavanje

Ispitivanja na miševima s implantiranim tumorima izvedenim iz ljudskih stanica neuroblastoma, raka dojke ili raka malih stanica pluća također su pokazala da je liječenje pomoću AOH1996 značajno smanjilo teret tumora u poređenju s kontrolnim grupama.

Osim toga, kombinacija AOH1996 s drugim široko korištenim lekom za rak, irinotecanom, značajno je povećala preživljavanje miševa kojima su bili presađeni ljudski tumori u poređenju s miševima liječenim samo jednim lekom.

Prvo kliničko ispitivanje na ljudima

U daljem istraživanju naučnici iz City of Hopea planiraju istražiti mehanizam djelovanja AOH1996 kako bi bolje razumjeli lek i poboljšali postojeća klinička ispitivanja.

- Ova studija izvještava o antikancerogenoj aktivnosti AOH1996 na širokom rasponu stanica raka i na nekoliko životinjskih modela tumora - pišu autori u radu.

- Priznajemo da pozitivni rezultati životinjskih ispitivanja ne znače uvek uspeh u lečenju ljudi obolelih od raka. Neophodna su dalja klinička ispitivanja kako bi se utvrdila njegova učinkovitost kod ljudi - dodali su.

Šta otkriva prva faza kliničkih ispitivanja?

Đikić kaže da je u prvoj kliničkoj fazi najvažnije utvrditi kako se lek dozira i daje pacijentima te ima li bilo kakav negativni učinak.

- To je vrlo kritična faza. Naime, podaci iz životinjskih modela su važni, no glavni test ipak je testiranje novih lekova u kliničkim studijima na ljudima - rekao je Đikić ističući da je u ovom trenutku nezahvalno govoriti o verovatnosti da će lek biti učinkovit kod ljudi.

Ispitivanja bi mogla potrajati od tri do osam godina

Đikić kaže da iz iskustva znamo da većina lekova koji uđu u prvu fazu kliničkog ispitivanja na kraju ipak ne bude odobrena iz različitih razloga.

- Na temelju pozitivnih pretkliničkih podataka ovaj je inhibitor odobren za prvu fazu kliničkih ispitivanja koja utvrđuje adekvatnu dozu leka, način primene, frekvenciju davanja leka te distribuciju unutar organizma. Tokom svih tih testiranja uvek se ispituju i funkcije organa u našem telu da se potvrdi da ne postoji nikakva toksičnost ili neželjeni učinak. Ta faza obuhvaća manji broj zdravih ljudi, a nakon što se proanaliziraju svi podaci aplicira se na drugu i treću fazu ispitivanja koje regrutuje veći broj tumorskih pacijenata s točno definiranim karakteristikama. Tada se istražuje učinak leka na veličinu tumora, njegovo širenje te se prate tumorski i drugi markeri. Kompletna klinička ispitivanja do odobrenja leka dugotrajna su i mogu trajati od tri do osam godina s obzirom na odgovor pacijenata - tumači naš stručnjak.

Cena leka mogla bi biti velika

Terzić kaže da je teško nagađati kakva bi mogla biti cijena novog lijeka.

- Cijene novih lijekova u potpunosti određuje farmaceutska industrija - kaže naš stručnjak.

- Na primer, lek Btk inhibitor za neke oblike leukemija, koji je po hemizmu sličan ovom leku, jedan je od najskupljih na svetu pa je nemoguće proceniti cenu novog leka za rak. Verovatno će pri određivanju cene firma proceniti svoje troškove, uzeti u obzir svoju želju za zaradom, broj pacijenata kojima se lek može davati itd. Društva bi trebala imati aktivniju ulogu u razvoju ovakvih lekova, ali treba znati da i farmaceutske kompanije u tom poslu imaju ogromne troškove koji se najčešće mere u milijardama dolara - kaže Terzić.

Terzić: Optimist sam

Ističe da je optimist te da veruje da će AOH1996 uskoro spašavati ljudske živote.

- To moje uverenje potkrepljuju dosadašnji rezultati, ali i tzv. gut-feeling. Naime, meni je 1996. godina posebno draga - poručio je Terzić.